Hücrelerin glikoz zaafı damar sertliği yapıyor

Atardamarda oluşan plaklar kan akışını bozarak koroner arter hastalığına neden oluyor. ABD’de ölümlerin yüzde 50’sine neden olan hastalığın altında bağışıklık sistemi hücrelerinin aşırı glikoz kullanımının yattığı ortaya çıktı

Yeni bir çalışmaya göre, arteryal plaklarda oluşan makrofaj adlı bağışıklık sistemi hücrelerinin aşırı glikoz kullanmaları koroner kalp hastalığının altında yatan neden olabilir. 

Koroner arter hastalığı (KAH) Amerika Birleşik Devletleri’nde tüm ölümlerin yaklaşık yarısını oluşturuyor. Hastalık, kalbe oksijen açısından zengin kan sağlayan arterlerde (atardamar) kan akışı bozulduğunda ortaya çıkıyor. Arterler içinde plak oluşumuna neden olan bu sürece atheroskleroz, damar sertliği deniyor.

Stanford Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde immünoloji ve romatoloji başkanı Prof. Dr. Cornelia Weyand “Çoğumuzun ömrü boyunca atardamarlarında plak oluşur. Arteryal plakların birikmesi bazen 15-20 yaş gibi erken zamanda başlar ve yaş ilerledikçe artabilir. Araştırmacılar koroner kalp hastalığının nedenin sadece lipitlerin arteriyel birikiminin olmadığını, aynı zamanda altta yatan kronik inflamasyonun (yangı) da etken olduğunu yıllardır iddia ettiler. Bu yangının nedeni ise belirsizdi” dedi.

Dr. Weyand ve ekibi, arteryal plakta olan saldırgan bağışıklık hücrelerinin çok fazla glikoz kullandıklarını ve asıl bunun KAH’ı ilerlettiğine inandıklarını belirtti. Dr. Weyand, glikoz metabolizma bozukluğunun arteryal plak ile ilişkili bağışıklık hücrelerini yüksek yangı düzeyine sürüklediğini keşfettiklerini söyledi. Araştırmacılara göre glikoz metabolizma bozukluğu hastalıkta anahtar rolde. Araştırmacılar, yaptıkları çalışmanın sonuçlarının terapötik müdahalelerin yolunu açacağını umut ediyorlar.

Bu çalışmada elde edilen bulgular Journal of Experimental Medicine’da (Deneysel Tıp Dergisi) “Koroner Arter Hastalığında Glikolitik enzim Pkm2 Metabolik ve İnflamatuar Fonksiyon Bozukluğunu birleştirir” başlığıyla yayımlandı.

Bilim insanları birkaç yıldır arteryel plaklarda bağışıklık hücrelerinin de olduğunu özellikle bu hücreler içinde makrofajların da bulunduğunu biliyor. Makrofajlar tipik olarak iki katagoride sınıflanırlar: M2 makrofajlar hücresel enkazları kaldırmak için faktörler salgılayarak, yeni hücre büyümesini teşvik eder, kan akışını aktive eder, doku onarımını denetler. M1 makrofajlar ise lokal ve sistemik tüm bağışıklık sistemini tetikleyerek etki eder.

245 BİREYİN HÜCRELERİ KARŞILAŞTIRILDI

Dr. Weyand “Bazı koroner arter hastalarının makrofajlarının yangıyla meşgul oldukları için; temizlik görevini ihmal ettiğine inanıyoruz. Bu yüzden arteriyal plaklar damar içinde büyüyor. Bunu takip eden yangı bazen aniden bir parça kopması ile arter duvarını yaralayabiliyor. Böylece plak giderek kırılgan hale geliyor. Bir pıhtının hızlı oluşumu genellikle kalp krizi tetikleyebiliyor” dedi.

Dr. Weyand ve meslektaşları, demografik olarak eşleştirilen 105 sağlıklı birey ve en az bir kez kalp krizi yaşamış, her biri KAH olan 140 hastanın kanından elde ettikleri monositleri (makrofajların öncü hücreleri) karşılaştırdılar. KAH olan hastalardan alınan makrofajların yangı oluşturma ve interlökin-6(IL-6) üreten makrofajlara dönüşme eğilimlerini gözlediler. Araştırmacılar, KAH için risk faktörü olan tip 2 diyabet, hiperlipidemi ve hipertansiyonu olan hastalardan olan makrofajlarda daha fazla IL-6 ürettildiğini gördüler. Dr. Weyand “Hatta makrofaj olmadan ve arteriyel plakta ikamet etmeden önce de bu hastaların monositleri zaten yangı olma yolundaydı” dedi. Bir dizi takip deneyinde Dr. Weyand ve meslektaşları makrofaj mitokondrilerinin aşırı serbest radikaller ürettiklerini ve bu süreçte de bu hücrelerin fazla glikoz alımı yaptıklarını gördüler. Böylece makrofajlar, hücre içine glikozu almakla görevli proteinlerin kusurlu olarak fazla üretimine sebep oluyorlardı.

YIKIM HIZLANIYOR 

Dr. Weyand “Bu makrofajların normal hücrelere göre glikozu daha hızlı almaları, yıkımın da daha hızlı olmasına neden oluyor. Mitokondri aşırı ısınıyor ve birçok serbest radikal oluşmasına sebep oluyor” dedi. 

Araştırmacılar, glukoz alımını engelleyen, serbest radikalleri temizleyen dolayısıyla makrofajlardaki aşırı yangıyı azaltan zaten birçok buluş olduğunu belirterek yeni araştırmanın sonucunun terapötik yaklaşımlar için umut vaat ettiğini dile getirdiler. 

Doç. Dr. Şehime Temel

Aydınlık / 04.03.2016

The glycolytic enzyme PKM2 bridges metabolic and inflammatory dysfunction in coronary artery disease

Published February 29, 2016 The Rockefeller University Press, doi: 10.1084/jem.20150900

2016 Shira et al.

http://jem.rupress.org/content/early/2016/02/23/jem.20150900.abstract

Abstract

Abnormal glucose metabolism and enhanced oxidative stress accelerate cardiovascular disease, a chronic inflammatory condition causing high morbidity and mortality. Here, we report that in monocytes and macrophages of patients with atherosclerotic coronary artery disease (CAD), overutilization of glucose promotes excessive and prolonged production of the cytokines IL-6 and IL-1β, driving systemic and tissue inflammation. In patient-derived monocytes and macrophages, increased glucose uptake and glycolytic flux fuel the generation of mitochondrial reactive oxygen species, which in turn promote dimerization of the glycolytic enzyme pyruvate kinase M2 (PKM2) and enable its nuclear translocation. Nuclear PKM2 functions as a protein kinase that phosphorylates the transcription factor STAT3, thus boosting IL-6 and IL-1β production. Reducing glycolysis, scavenging superoxide and enforcing PKM2 tetramerization correct the proinflammatory phenotype of CAD macrophages. In essence, PKM2 serves a previously unidentified role as a molecular integrator of metabolic dysfunction, oxidative stress and tissue inflammation and represents a novel therapeutic target in cardiovascular disease.