Kalp krizi kalp dokusunu hasara uğratır ve bu hasar tamir edilemez çünkü bilinmeyen nedenlerle olgun kalp kası hücreleri (kardiyomiyosit) yenilenme becerisinden yoksundurlar. Doğumdan hemen sonra kalp kası hücrelerinin yaşam döngüsünün durduğu biliniyor. Ancak bunun nedenleri hâlâ belirsiz.
İspanya Ulusal Kardiyovasküler Araştırma Merkezi’nin (IUKAM) araştırmaları bu konuda yeni moleküler ayrıntılar ortaya çıkardı. Kalp kası hücrelerinin yaşam döngüsünün durması dolayısıyla da çoğalma yetilerinin olmaması bu hücrelerin kromozom uçlarında yer alan telomerlerin işlev bozukluğuyla ilişkili olduğu belirlendi. Kalp kası hücrelerindeki telomerler, doğum sonrasında hızlıca tükeniyorlar. Bunun sonucu olarak kalp kası hücreleri kalp hasarı sonrası çok az çoğalabiliyor ve hasarı tamir edemiyorlar. Bu bulgular, 30 Mayıs’ta saygın bilim dergilerinden The Journal of Cell Biology’de, “Doğum Sonrası Telomer Disfonksiyonu p21 Aktivasyonu ile Kardiyomiyosit Hücre Siklusunun Durmasını Uyarır” başlığıyla yayımlandı.
IUKAM araştırmacıları Ph.D. Ignacio Flores başkanlığında genetik mühendisliği ile oluşturulan yenidoğan farelerin kalp kası hücrelerinde yaşam döngüsünün durmasına ilişkin fizyolojik ayrıntıları incelediler. Dr. Flores ve arkadaşları hücre yaşam döngüsünün durmasında telomerlerin etkisine baktılar. Telomerler kromozomların uçlarında bulunan kromozom dengesini ve korunmasını sağlayan tekrarlayan DNA dizileridir. Eğer telomer yavaş büyüyorsa -telomeri uzatan telomeraz enziminin kaybı sebebiyle- hücreler kromozom uçlarında meydana gelen hasarlı DNA yapısı nedeniyle hata yapabilir, bu da hücre kontrol noktası aktivasyonunu sağlayarak hücre yaşam döngüsünü durdurabilir.
Çalışmanın yazarları “Telomeraz enziminin aktivitesi ve kardiyomiyosit telomer uzunluğu yabani farelerde doğum sonrası çok hızlı düşüyor. Bu, kardiyomiyosit telomerlerinde fonksiyon bozukluğu yaratıyor. Çalışmamızda, bu süreçlerin sonunda hücre yaşam döngüsünün durması ile ilişkili p21 geninin aktiive olduğunu gösterdik” diye belirtti. Araştırmacılar, doğumdan hemen sonraki 1 haftada telomerlerin hızlıca yıprandığını gösterdiler. Bu yıpranma telomeraz enzimi ifadesinde azalmaya ve hücre yaşam döngüsüyle ilişkili protein p21’in çalışmasına neden oluyor.
P21 GENİNİN SUSTURULMASI ETKİYİ ARTIRIYOR
Genetik yolla oluşturulmuş telomer fonksiyonu bozuk yenidoğan farelerde kalp kası hasarının kardiyomiyosit çoğalması ile onarılamadığını vurgulayan araştırmacılar, bu farelerin p21 genleri de susturulduğu zaman kalp hasarından kurtulduğunu bildirdiler.
Dr. Flores “Telomeraz enzimi yetersiz ve telemer uzunluğu yabani fareye göre daha kısa 1 günlük farenin kalbinde hasar meydana getirdiğimizde kalp kası hücreleri çoğalmadı ve kalp hasarı onarılamadı. Bunun aksine telomerlerinin daha uzun olduğunu gösterdiğimiz yabani 1 günlük farenin kalp hücreleri çoğalarak hasarlı dokuyu yenileyebildi. p21 geninin susturulması da kalp kası hücrelerinin yenilenme kapasitesini arttırdı” dedi.
Dr. Flores, kalp krizinin ardından oluşan hasarın, telomer uzunluğunun korunmasıyla telafi edilebileceğini söyledi. Araştırmacıların bir sonraki adımı, bunu telomeraz enziminin çok daha fazla ifade edildiği fare modellerinde görmek olacak.
Doç. Dr. Şehime Temel
Aydınlık / 10.06.2016
Postnatal telomere dysfunction induces cardiomyocyte cell-cycle arrest through p21 activation
Published May 30, 2016 // JCB vol. 213 no. 5 571-583
- Esther Aix,
- Óscar Gutiérrez-Gutiérrez,
- Carlota Sánchez-Ferrer,
- Tania Aguado, and
- Ignacio Flores
Abstract
The molecular mechanisms that drive mammalian cardiomyocytes out of the cell cycle soon after birth remain largely unknown. Here, we identify telomere dysfunction as a critical physiological signal for cardiomyocyte cell-cycle arrest. We show that telomerase activity and cardiomyocyte telomere length decrease sharply in wild-type mouse hearts after birth, resulting in cardiomyocytes with dysfunctional telomeres and anaphase bridges and positive for the cell-cycle arrest protein p21. We further show that premature telomere dysfunction pushes cardiomyocytes out of the cell cycle. Cardiomyocytes from telomerase-deficient mice with dysfunctional telomeres (G3 Terc−/−) show precocious development of anaphase-bridge formation, p21 up-regulation, and binucleation. In line with these findings, the cardiomyocyte proliferative response after cardiac injury was lost in G3 Terc−/− newborns but rescued in G3 Terc−/−/p21−/− mice. These results reveal telomere dysfunction as a crucial signal for cardiomyocyte cell-cycle arrest after birth and suggest interventions to augment the regeneration capacity of mammalian hearts.
