Bilim insanları pankreatik kanser hücrelerinde kolesterol metabolizmasını kontrol ederek pankreas kanser hücresinin metastazını azaltmayı başardı. Ateroskleroz (damar sertliği) için kullanılan ilaç kansere karşı yeni yaklaşım olabilir.
Purdue Üniversitesi Weldon Biyomedikal Mühendislik ve Kimya Bölümü’nde görevli Prof. Dr. Ji-Xin Cheng “Kolesterol metabolizmasını kontrol ederek pankreatik kanserin diğer organlara yayılımını azaltmayı ilk kez ekibimiz gösterdi. Bu yaklaşımı test etmek için kanserler içinde en agresif olan pankreası özellikle seçtik” dedi.
Dr. Cheng daha önce prostat kanser hücresi agresifliği ve kolesterolün hücrelerde metabolize olurken ürettiği bir bileşen ile aralarında bağ olduğunu gösteren araştırmacılarla çalışmıştı. Dr. Cheng; bu araştırmadaki bulguların yeni tanı ve tedavi metotlarını da getireceğini öngörmüştü. Yeni çalışma Purdue Üniversitesi Kanser ve Biyomedikal Mühendislik, Biyolojik Bilimler, Biyokimya ve Patobiyoloji Bölümleri ve İndiana Üniversitesi Tıp Fakültesi Kanser Merkezi tarafından yürütülüyor. Daha önce ateroskleroz tedavisi için geliştirilen bir ilaç sınıfını pankreas kanseri tedavisi ve diğer kanser türleri için tekrar kullanılabilirliğini düşündüren bu çalışmadaki bulgular saygın bilim dergilerinden Oncogene’de “Kolesterol esterleşmesinin (hücre içinde depolanma) baskılanması pankreatik kanser büyümesini ve metastasını bastırdı” başlığıyla yayımlandı.
METASTAS VE KOLESTEROL İLİŞKİSİNİ BULDULAR
Bilindiği üzere ateroskleroz sonucunda; yağ, kolesterol ve diğer maddeler arterlerde birikerek kan akımını engeller. Araştırmacılar, kolesterol esterleşmesi ve metastaz arasında bir bağlantı olduğunu gösteren bulgulara ulaştılar. Aşırı miktardaki kolesterol, kloesteril esteri (kolesterolün asit ile tepkimesi) oluşmasına ve bunların kanser hücrelerinde yağ damlacıkları içinde depolanmasına sebep olur.
İndiana Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Prof. Dr. Xie, çalışmanın sonuçlarının metastatik pankreas kanserinde kolesterol esterleşmesinin susturulması ile yeni bir tedavi stratejisini ortaya koyduğunu önemle vurguladı. Purdue Üniversitesi’nde doktora sonrası araştırmacı ve çalışmanın baş yazarı Junjie Li; “Purdue araştırmacıları, yaşayan hücrelerdeki bir yağ damlacığının kompozisyonel analizine olanak veren bir analitik araç ‘Raman spektromikroskopisi’ geliştirdiler. Aşırı birikimi olan kolesterol esterlerinin bloklanması farelerde tümör büyümesini ve metastasını da azalttı” dedi.
Bulgular, daha önce ateroskleroz tedavisi için geliştirilmiş avasimib gibi ilaçların, kolesteril ester birikimini azalttığını göstermekte. Pankreas kanseri genellikle tanı konduktan sonra birkaç ay içinde öldürür. Potansiyel yeni tedavi ile bir yıl boyunca bu hastaların ömrününün uzatılabileceği umuluyor.
Kolesteril ester birikimi, açil-koenzim A açiltransferaz-1 (ACAT-1) adı verilen bir enzim ile kontrol edilir. Çalışma, hastalarda bulunan enzim ifadesi yüksekliğinin kötü hayatta kalma oranı ile ilişkili olduğunu gösterdi. Araştırmacılar, pankreas kanseri hastalarından alınan doku örneklerini analiz ettiler ve daha sonra İndiana Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde geliştirilen ortotopik fare modelinde ilacı test ettiler. İnsan pankreas doku numuneleri Simon Kanser Merkezi Solid Doku Bankası’ndan elde edildi.
Dr. Cheng çalışma hakkında şu bilgileri paylaştı: “Görüntüleme sonucunda yağ damlacıkları sayısında ve Raman spectral analizi sonucunda ise yağ damlacıklarında bulunan kolesteril esterlerinde belirgin azalma olduğunu gördük. Bu bulgular avasimib adlı kolesterol ilacının kolesteril esterleşmesini blokladığını düşündürüyor. Pankreatik kanser hücrelerinin ACAT-1 enziminin etkisini azaltan avisimibe normal hücrelerden daha hassas olduğunu bulduk. İlaç kilo kaybını uyarmıyor. Karaciğer, böbrek, akciğer ve dalak gibi organlarda belirgin bir organ toksisitesine neden olmuyor. “
FARELERDE METASTAS DURDU
Yapılan çalışmada kontrol grubundaki her fare; karaciğerinde en az bir metastatik lezyon gösterdi. Bunun aksine, avasimib ile muamele edilen grupta sadece 3 farede, karaciğerde tek bir lezyon görüldü. Purdue Üniversitesi Kanser Araştırma Merkezi Robert Wallace Miller yöneticisi olan çalışmanın yazarlarından Timothy Ratliff “4 hafta boyunca süren avasimib tedavisi belirgin şekilde tümör boyutunu azalttı. Çalışmanın sonunda lenf düğümlerine ve uzak organlara olan metastatik lezyonları da ölçtük. Lenf bezlerinde kontrol grubunda avasimib ile muamele edilen gruba göre çok daha fazla metastatik lezyon olduğunu tespit ettik” dedi.
Aydınlık / 06.05.2016
Original Article
Abrogating cholesterol esterification suppresses growth and metastasis of pancreatic cancer
Oncogene advance online publication 2 May 2016; doi: 10.1038/onc.2016.168
Abstract
Cancer cells are known to execute reprogramed metabolism of glucose, amino acids and lipids. Here, we report a significant role of cholesterol metabolism in cancer metastasis. By using label-free Raman spectromicroscopy, we found an aberrant accumulation of cholesteryl ester in human pancreatic cancer specimens and cell lines, mediated by acyl-CoA cholesterol acyltransferase-1 (ACAT-1) enzyme. Expression of ACAT-1 showed a correlation with poor patient survival. Abrogation of cholesterol esterification, either by an ACAT-1 inhibitor or by shRNA knockdown, significantly suppressed tumor growth and metastasis in an orthotopic mouse model of pancreatic cancer. Mechanically, ACAT-1 inhibition increased intracellular free cholesterol level, which was associated with elevated endoplasmic reticulum stress and caused apoptosis. Collectively, our results demonstrate a new strategy for treating metastatic pancreatic cancer by inhibiting cholesterol esterification.
